【海外センターレポート・ブラジル】CAR(キメラ抗原受容体)遺伝子治療―CAR-T細胞療法

 

セルソ・マツモト
サンパウロFMU大学血液学教授
ノーヴェ・デ・ジューリョ病院骨髄移植コーディネーター


 
 20世紀初頭は、免疫系の特徴付けが、その解明においても悪性新生物の撲滅においても重要な局面を迎えた。*1)

 
 1891年、ウィリアム・コーリーは、癌患者における細菌(細菌毒素)の腫瘍内注入が蛋白質の発現、それに伴う腫瘤の退行をもたらすことを解明した。*2) その100年後、癌細胞の大半が、健康な細胞には存在しない腫瘍関連抗原または腫瘍特異抗原で発現することが明らかにされた。*3) この腫瘍抗原の発現は、癌治療における、Tリンパ球を用いた細胞療法の適用の基本となるものである。

 
 90年代には、米国立衛生研究所(NIH)の研究グループによって行われた、進行性黒色腫における自家腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を用いたT細胞の自家移植の最初の研究が成功裏に終わった。*4)

 
 Tリンパ球の試験管内単離及び発現から、患者への再注入のプロセスは、かつて長い時間を要し、複雑であった。しかし、T細胞受容体の発現増加またはTリンパ球が生成する特異的受容体の産生を目的とした遺伝子工学の応用を以て、この課題は克服された。*5)

 
 遺伝的に改変された細胞、TCR(T細胞受容体)及びCAR(キメラ抗原受容体)は、それまでの免疫療法で用いられていたT細胞により生じる耐性機構または免疫抑制機構において優位に働き、腫瘍特異性抗原に向けて当該改変TCRが発現するように産生された。

 
 メラノーマ抗原に対して特異的に発現するように改変されたTCRが用いられたことで、転移性黒色腫治療における有望な結果が得られた。しかし、TCRの利用は、主要組織適合性複合体(MHC)に限定されることから、それを機能させるためのHLA適合性に依存するという欠点がある。*6) *7)

 
 一方、CARを用いた治療はMHCに依存しない。CARは、抗体に類似の特異性を有する受容体を膜組織に発現させ、標的となる細胞の表面上で、MHCの独立構造を認識する。従って、CARはより包括的であり移植片対宿主病(DECH)のリスクもない。さらに、腫瘍形成過程の大半において、免疫系からの離脱の方法としてのMHCの分子の発現の軽減がみられ、CARにはみられない問題であるTCRによる抗原認識を困難にする。*8)

 
 CAR細胞は、T細胞を活性化させる、TCRの細胞内領域への腫瘍関連表面抗原に対する抗原の融合により生成される。改変されたCAR細胞は、腫瘍根絶を目的として、患者の体内において拡散され再注入される。
*9) *10), <図1>

 
 CD19標的CAR-T療法は、特に治療抵抗性B細胞性リンパ腫および慢性リンパ球性白血病のB系列悪性新生物に対して非常に有効で、特に90%の完全寛解率を示す治療抵抗性患者や再発患者において著しい効果があることが示された。*11) *12)

 
 最初のCD19標的CAR-T療法は、2017年に、再発性又は治療抵抗性を示すリンパ芽球性白血病の治療法としてFDAに承認を受けた。この治療法は、2つ以上の治療で効果が得られなかった、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の小児、若年者、成人患者に効果があるとされた。CAR療法を受けた患者において高い確率で効果がみられたことで、この治療法は改善され、新たなCARの生成のためのベースとなった。*13)~*17)

 
 これまで、固形腫瘍に関する研究が多く行われてきた。しかし、おそらく、正常組織においてわずかに或いは全く発現しない標的抗原を特定することの困難さ、又は腫瘍の免疫抑制環境そのものが原因で、CARの効果は小さいことがデータで示されている。*18) *19)

 
 血液病に対するCARの研究(リンパ腫、特にマントル層ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の抗CD30のCAR-T療法など)が多く行われており*20) *21) また、抗CD33、CD123、CD44v6、葉酸代謝拮抗薬または急性骨髄性白血病のLewis Y 抗原の研究も進んでいる。*22) *23) 多発性骨髄腫の場合、主要な対象はBCMA、CD19、 Lewis Y、NY-ESO1である。*24) *25)

 
 2019年9月に、ミナス・ジェライス州の患者が国内で初めてCAR-T細胞療法を受けた。通常の治療に抵抗性を示すびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者は、遺伝的に修飾された細胞療法を受けた結果、PET-CT検査で 完全寛解を得た。この療法は、サンパウロ大学リベイロン・プレトキャンパスの細胞療法センターで、ディマス・タデウ・コヴァス医師の調整の下で行われ、近いうちにブラジルの公的医療施設で適用される見込みである。
 


<図1> CARの細胞内ドメイン領域における違いを示すCAR-T細胞の四世代。OX-40もCD134として知られ、各世代において、

    IL-12転写のための共刺激分子の追加に伴い複雑性が増大する。出典: Smith A, et al46

 


<参考資料>

  1. Ehrlich Pet al: Studies in Immunity New York: John Wiley & Sons, 1910
  2. Gunver K, “Fever in Cancer Treatment: Coley´s Therapy and Epidemiologic Observations”.Global Advances in Health and Medicine.2012;1 (1): 92-100.
  3. Rosenberg SA, et al. Decade in review-cancer immunotherapy: entering the mainstream of cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11(11): 630-632.
  4. Spiess, et al. In vivo antitumor activity of tumor-infiltrating lymphocytes expanded in recombinant interleukin-2. J. Natl. Cancer Inst.1987; 79:1067–1075.
  5. Kershaw MH, et al. Clinical application of genetically modified T cells in cancer therapy. Clin Transl Immunology.2014;3(5): e6
  6. Robbins PF et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncology. 2011;29 (7): 917-924.
  7. Rosenberg SA et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Research.2011; 17(13):4550-4557.
  8. Avanzi MP. Imunoterapia Celular: CAR T CELLS in JO Bordin, et al. Tratado de Hemoterapia – Fundamentos e Prática- 2ª edição -Editora Atheneu -2018
  9. Hollyman D, et al. Manufacturing validation of biologically functional T cells targeted to CD19 antigen for autologous adoptive cell therapy. J Immunotherapy.2009; 32 (2):169-180.
  10. Porter DL, et al. Chimeric antigen receptor modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Medicine.2011; 365(8): 725-733.
  11. Kochenderfer JN, et al. Chemotherapy- refractory diffuse large B cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncology.2015; 33(6): 540-549.
  12. Newick K et al. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors. Annuals Rev Med.2017;14 (68):139-152.
  13. Maude SL et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Medicine.2014; 371(16): 1507-1517.
  14. Brentjens RJ et al. CD-19 targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adult with chemotherapy refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med.2013;5(177) :177 ra38.
  15. Grupp SA, et al. Chimeric antigen receptor modified T cells for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Medicine.2013; 368(16): 1509-1518
  16. Brentjens RJ et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD 19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood.2011; 118(18): 4817-4828.
  17. Tammana S, et al. 4-1BB and CD28 signaling plays a synergistic role in redirecting umbilical cord blood T cells against B-cells malignancies. Hum Gene Ther.2010; 21(1):75-86.
  18. Lee DW et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014; 124 (2): 188- 195.
  19. Watanabe K, et al. Target antigen density governs the efficacy of anti-CD20-CD28-CD3 zeta chimeric antigen receptor-modified effector CD8+ T cells. J Immunol.2015; 194(3): 911-920.
  20. Sadelain M et al. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov.2013; 3(4):388-398.
  21. van der Stegen SJ et al, The Pharmacology of second generation chimeric antigen receptors. Nat Rev Drug Discov.2013; 3 (4): 388-398.
  22. Haso W et al. Anti- CD22 chimeric antigen receptors targeting B cell- precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood.2013; 121(7): 1165- 1174.
  23. Ritchie DS et al. Persistence and efficacy of second generation CAR T against the LeY antigen in acute myeloid leukemia. Mol Ther.2013; 21(11): 2122-2129.
  24. Carpenter RO et al. B- cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma.Clin Cancer Res.2013; 19(8): 2048- 2060.
  25. Rapoport AP et al. NY-ESO-1-specific TCR-engineered T cells mediate sustained aantigen-specific
  26.  

地域 中南米
ブラジル
取組レベル 大学等研究機関レベルでの取組
社会との交流、産学官連携 社会貢献